免疫检查点抑制剂（ICI）被誉为肿瘤免疫治疗领域的里程碑式突破，然而在结直肠癌（CRC）的治疗中，其临床获益仍局限于少数MSI-H型（微卫星高度不稳定型）患者，占CRC患者绝大多数的MSS型（微卫星稳定型）患者几乎对ICI治疗不响应，这一困境长期困扰着临床肿瘤学界。

近日，兰大一院普外科六病区姜雷教授团队与医学前沿创新研究中心金卫林教授团队联合在国际肠道微生物权威期刊 Gut Microbes（IF 11.0，中科院一区Top）上发表题为“Modulating the gut microbiota to enhance immune checkpoint inhibitor efficacy in colorectal cancer: mechanisms, therapeutic strategies, and clinical perspectives”的重要综述。

该综述首次系统阐述了肠道微生物调控免疫检查点抑制剂疗效的三大机制：揭示了特定益生菌菌株（如鼠李糖乳杆菌、短双歧杆菌、丁酸梭菌等）可通过激活cGAS/STING通路、增加CD8⁺ T细胞及NK细胞、缓解T细胞耗竭等方式直接激活抗肿瘤免疫；微生物代谢产物如短链脂肪酸、色氨酸代谢物、肌苷等可增强CD8⁺ T细胞功能并抑制调节性T细胞分化，而部分代谢物（如琥珀酸、4-羟基苯乙酸）则可能驱动免疫抑制；细菌活性成分如外膜囊泡、胞外囊泡等可正向调节免疫应答，而脂多糖等成分则发挥抑制作用。这三层次机制共同构成了肠道微生物与宿主免疫之间复杂而精细的调控网络。

综述创新性提出昼夜节律-微生物-免疫轴的理论框架，首次系统提出昼夜节律在结直肠癌免疫治疗中的核心作用。指出肠道微生物的组成、丰度和代谢活性呈现明显的昼夜振荡，这一节律由宿主生物钟基因（Bmal1、Per、Cry等）驱动。昼夜节律的破坏——如时差、高脂饮食等因素——会显著改变菌群多样性，导致代谢物异常波动，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）积累，抑制CD8⁺ T细胞功能。基于此，综述提出“时间免疫疗法”（Chrono-immunotherapy）的概念：根据患者个体昼夜节律特征优化ICI输注时间，在免疫系统“最警觉”的时刻给予抗PD-L1治疗，有望将疗效提升数倍。

基于上述机制，综述系统总结出四大类可临床转化的微生物靶向治疗策略：饮食干预（高纤维饮食、限时进食）、粪菌移植（FMT）、益生菌与特定益生元（如VE800、MRx0518已进入I期临床试验）以及精准抗菌治疗（脂质体抗生素、噬菌体疗法、CRISPR介导的微生物组编辑）。

目前，FDA批准的结直肠癌免疫检查点抑制剂适应症仍主要限于MSI-H人群，该综述将肠道微生物从免疫治疗的“旁观者”提升为可干预的治疗靶点，为破解MSS型结直肠癌的免疫耐药难题开辟了全新路径。

该研究得到了非传染性慢性病国家科技重大专项、甘肃省自然科学基金、兰州市科技储备项目及兰州大学第一医院院内基金的联合资助。

文章链接：Chen, Y., Wang, Y. T., Hu, J. Y., Wang, E. C., Jia, X. H., Wang, J., Min, G. T., Jin, W. L., Jiang, L. (2026). Modulating the gut microbiota to enhance immune checkpoint inhibitor efficacy in colorectal cancer: mechanisms, therapeutic strategies, and clinical perspectives. Gut Microbes, 18(1). https://doi.org/10.1080/19490976.2026.2652476

文图|普外科六病区

编辑|党委宣传部 刘丽君

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